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回顾历史:看抗菌药物的研发起源和进展

发布于:2018/1/15 22:19:00

关键词:染料
简  介:19世纪,工业革命已经如火如荼地在欧洲大陆展开起来,面包跟牛奶解决了大家的温饱问题,可是细菌污染导致的死亡依旧居高不下。  中医里面称细菌污染为瘴气,根据污染性疾病发病时发热的特点,多将其归纳为“热证...

  19世纪,工业革命已经如火如荼地在欧洲大陆展开起来,面包跟牛奶解决了大家的温饱问题,可是细菌污染导致的死亡依旧居高不下。

  中医里面称细菌污染为瘴气,根据污染性疾病发病时发热的特点,多将其归纳为“热证”,常用的治疗手段是服用大量的凉性药物来清热解毒,像连翘、薄荷、桑叶、菊花、薄荷之类的药物。

  要是你看到他在喝菊花茶,可能他不是想悠然见南山,他可能是想杀菌抗炎。

  没有抗生素的日子里,人类体会到了被细菌支配的恐惧,各种瘟疫、鼠疫横行,死亡的人数都是以万计。历史上最骇人听闻的惨剧莫过于伦敦的鼠疫了,可是,也就没有后来牛顿躲避鼠疫回老家的微积分、万有引力定律发现了。

  天灾面前,大家都感到了淡淡的忧伤:难道没有一个药物可以拯人类于细菌,力挽狂澜于既倒吗?

  二

  那时候的年代很混乱,战乱纷飞,各国为了抢夺资源、领土一言不合就干架。由于外科手术导致细菌污染带来的死亡跟战争一模一样让人触目惊心:手术后病人的死亡率高达40%-60%,美国内战期间运用的杀菌剂是强腐蚀性的硝酸!

  知识限制了他们的想象力,可是也介绍了医生面对细菌污染的无可奈何!

  1867年,李斯特在好基友巴斯德那里了解微生物的知识,把苯酚作为杀菌剂,来阻止污染。

  虽然苯酚使用于室内跟手术器械杀毒上效果不错,但是它对于皮肤以及身体器官依旧拥有腐蚀性。后来改用了更加温跟的硼酸,手术死亡率得到了急剧下跌。

  20世纪30年代,美国医学会就推荐醇类作为化学消毒试剂,手术消毒的状况有了进一步的改善。

  消毒试剂无法深达病灶,对于已经存在的细菌污染无法治愈,细菌污染像黑云一模一样依旧高挂着,时刻准备化作倾盆大雨席卷大地。

  怎么样做出有效的抗菌药物是当时的难题,也是当时药物研发的风口,拨动了无数科学家的心弦。

  三

  1901年,Ehrlich发现了化合物砷矾纳明(Ehrlich 606,指Ehrlich测试的第606个化合物)使用于治疗梅毒,拉开了抗菌药物的序幕。

  1932年,秋风飒飒,房间里不时传出一个男人的叹气跟低声抽泣,他是德国细菌学实验主任-多马克。此时的他已经步入中年,没有为油腻的问题而忧心,却由于一件事情郁郁寡欢。他的女儿由于链球菌污染引起了严峻的败血症,生命危在旦夕,即便手术截肢也不一定有用。

  灯光下映照出他疲乏的脸,默默点上一根烟,望向了城市的边际线:确认还有办法的。

  此时他在公司里面主管合成各种染料来找到抗菌药物的项目,通过对链球菌污染的老鼠注射染料,他发现4-(2,4-二氨基苯基)偶氮苯磺酰胺(百浪多息)。

  在女儿不住的哭泣声中,他把大剂量的百浪多息注射进去了。幸运的是,他女儿痊愈了,他也长舒一口气,那颗肿胀的心此刻也平静了下来。

  每次看到该故事,我都会热泪盈眶,对一个伟大父亲肃然起敬,同时感叹当时面对细菌的无奈。

  后来研究发现,百浪多息在体外没有活性,真正的活性成分来于它代谢生成的磺酰胺。

  磺胺结构类似于对氨基苯甲酸(细胞合成叶酸的必要成分)的结构,能够拮抗叶酸的合成,拥有干扰细菌的生长。

  可惜不久之后,细菌便对磺胺药物产生了抗药性。

  深夜里,无数的患者,听着死神的脚步声,眼神迷离,医药工作家,看着病人一个个病入膏肓,手足无措惋惜恸哭:难道人类在细菌面前就如此没有尊严吗?

  四

  时间回到1928年,在百浪多息发现四年前,伦敦圣母玛利亚医院一件昏暗的楼房里,一个细菌培育皿被放在实验台上没有被清理掉,医生弗莱明此刻没有选择加班。

  此刻他的眼睛里满满都是诗跟远方,给自己放了两个假期,有点任性。可能是太期待海边的沙滩、微风,走的时候太着急,连窗子都忘了关。

  在放假happy的弗莱明,接下来的两周,那块培育皿上将发生一件足以载入史册的故事:当时伦敦的天气变化太快,先是冷了九天,后来六天气温急剧升高。葡萄球菌培育皿上有一部分长了一块霉菌,中间的葡萄球菌被溶解了显得格外亮眼。

  天气变化、楼下一个教授正在用霉菌做实验,窗子忘了关……孕育了一场伟大的革命。

  重要的事情说三遍:太幸运,太幸运,真的太幸运了!

  接下来的故事大家也就耳熟能详,弗莱明对于这块培育皿产生了好奇心,没有扔掉它,大胆设想小心求证,分离得到了一种拥有很强抑制细菌生长的物质-青霉素。

  可是后来事情没有按照剧本一模一样顺利发展谢幕下去,一颗新星冉冉升起,黯淡无光,没有引起太大的波澜,属于青霉素的辉煌还没有开始。

  1929年,弗莱明发布了青霉素的论文,落幕了这个课题的研究。

  演讲的舞台上,个头不高的弗莱明,语调沉闷,支支吾吾时常停顿,显得不是十分自信。台下,观众昏昏欲睡,不时跟周边的人聊起八卦起来,对他的freestyle不是特殊感兴趣。

  所以,弗莱明的论文就像滴入长江的一滴水一模一样,在医学界没有特殊大的影响力。

  1935年某个傍晚,英国牛津大学一角,周围是死一般的寂静,弗洛里跟钱恩在看完弗莱明的论文后两眼发光,拍着桌子显得十分激动。

  在接下的白昼黑夜中,他们实现了青霉素的分离、化学、生物学的研究。在动物跟人身上都进行了实验,可是因为当时分离青霉素的量非常少,每次都要从病人的尿液样品中萃取进行重复利用。

  为了给当时二战的反法西斯同盟给予足够的青霉素,他们找到了更高产的霉菌,跟美国三家制药巨头一起继续优化生产工艺。

  在二战的落幕那一年,弗莱明、弗洛里跟钱恩一同取得了诺贝尔生理医学奖,青霉素也一跃成为了当时的传奇药物,开始了自己霸气侧漏的道路。

  五

  一场针对于从大自然菌体中筛选出抗生素的运动正式开始。

  1943年于灰色链霉菌中分离得到链霉素,能够杀灭革兰氏阴性菌,跟针对革兰氏阳性菌的青霉素相辅相成。

  1948年于头孢菌中分离得到头孢菌素,辉瑞从土壤样品中分离得到四环素,1950年利来科学家分离得到万古霉素,1970年从菲律宾的土壤中分离得到红霉素……

  跟此同时,化学合成的抗菌药物也被推向了新的高度,对氨基水盐酸、异烟肼、喹诺酮……相继问世

  大家对于各种抗生素跟抗菌药物的作用机制也更加明朗。

  在青霉素、链霉素等多个天然抗生素跟喹诺酮等合成杀菌药物的帮助下,我们跟致病细菌的搏斗中略占上风。

  金鳞岂是池中物,一遇风云变化龙。作为地球上更加古老的生物,细菌也不会轻易go die的。

  随着抗生素的滥用,人类对于细菌施加的“自然选择”压力增大,它们突变的频率加快了,越来越多拥有耐药性的变异菌株陆续被发现了。

  根据世界卫生组织发表的数据,每年由于耐药性细菌污染的肺炎而造成的儿童死亡人数就超过了180万。

  而自上世纪80年代以来,获准上市的新抗菌药物数量却在逐年减少,如1998-2002年间仅有6种新抗菌药物取得上市许可,而在随后的4年间更是减至3种。

  六

  仅仅只过了六七十年,耐药细菌就又开始磨刀霍霍向猪羊,准备突破抗生素的封锁线了。

  当中,避免滥用抗生素跟误用抗生素是一角度,新的抗菌药物也变得更加急迫。

  新世纪以来,一共有32个新化学实体的抗菌药物跟2个β-内酰胺酶抑制剂的复方抗菌药物投放市场。

  图片来源于参考文献2

  抗菌药物的方向也更加多样化:

  ①对现有的抗生素进行结构修饰,提升抗菌谱、降低毒副作用,克服耐药性问题等。

  ②鉴于从天然菌体中筛选出天然抗生素更加困难,研究中心应这个放到合成抗菌药物上,如噻唑烷酮类跟喹诺酮类抗菌药物。

  ③随着分子诊断跟靶向治疗的发展,应这个倾向于运用窄谱抗生素,杀鸡焉用牛刀。

  ④根据微生物的基因组序列靶标进行高通量筛选取得新 的先导化合物。

  ⑤联合治疗遏制耐药性的发展动向。

  ⑥当下临床上运用的抗生素都是以细菌的蛋白质合成、细胞壁合成等重要生命代谢经历为靶点,直接杀死微生物。细菌也逐渐适应了这种生存压力,寻觅新的靶点开发抗菌药物成为了目前的希望所在。

  ⑦从天然动植物中不断寻觅天然抗生素。

  参考文献:

  [1]、恩斯特·博伊姆勒著,张荣昌.药物简史:近代以来延续人类生命的伟大发现[M].广西师范大学出版社, 2005.

  [2]、陈代杰.新世纪以来全球新型抗菌药物研发及前沿研究进展[J].我国抗生素杂志, 2017, 42 (3):161-168.

  [3]、简岩.抗生素滥用:一个沉重的谈资[J].百科知识,2009(9):1-1.

  [4]、王菊仙,冯连顺,刘明亮.抗菌药物研发进展[J].国外医药抗生素分册, 2010, 31(1):13-18.

  [5]、George Karam, Jean Chastre, Mark H. Wilcox, et al. Antibiotic strategies in the era of multidrug resistance[J]. Critical Care, 2016, 20(1):1-9.

  [6]、抗菌药物新药研发进展概述,陈迹。

  原标题:物竞天择:抗菌药物的研发历史跟进展作家:司铁